Ngày 26 tháng 3 năm 1999, ông được Tòa Thánh bổ nhiệm làm Giám mục chính tòa Giáo phận Mỹ Tho. Việc bổ nhiệm linh mục Phaolo Bùi Văn Ðọc làm Giám mục Mỹ Tho là thành quả đầu tiên của chuyến viếng thăm tháng 2 năm 1999 của Phái đoàn Tòa Thánh đến Việt Nam.[8]

Lễ tấn phong giám mục của ông diễn ra tại nhà thờ chính tòa Đà Lạt ngày 20 tháng 5 năm 1999 với sự tham dự của khoảng 14 ngàn giáo dân, 500 linh mục, 2 viện phụ Phước Sơn, Phước Lý, 22 tổng giám mục và giám mục toàn quốc. Thánh lễ tấn phong do Tổng giám mục Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh Gioan Baotixita Phạm Minh Mẫn làm chủ phong. Hai vị phụ phong là Giám mục Bartôlômêô Nguyễn Sơn Lâm, Giám mục chính tòa Giáo phận Thanh Hoá và Giám mục Phêrô Nguyễn Văn Nhơn, Giám mục chính tòa Giáo phận Đà Lạt.[9] Tân giám mục chọn khẩu hiệu là: Chúa là niềm vui của con (Chúa là nguồn vui của con).[7][25]

Huy hiệu Giám mục của Giám mục Bùi Văn Đọc lấy hình ảnh của bức tranh vẽ Thiên Chúa Ba Ngôi của Andrei Rublev, là một bức tranh nổi tiếng từ thế kỉ XIV. Giải thích về việc chọn lựa này, Giám mục Đọc cho biết: “Bức danh hoạ này là một sứ điệp bình an và hiệp nhất, là một Tin Mừng về Tình yêu tuyệt đối”.[26]

Ngày 27 tháng 05 năm 1999, Tân giám mục Phaolô Bùi Văn Ðọc nhận Giáo phận Mỹ Tho.[9]

Tháng 7 năm 2000, giám mục Bùi Văn Đọc liên kết với trang tin VietCatholic thực hiện chương trình Kinh Thánh với Tràng hạt Mân Côi. Sau đó hai tháng, ông nhanh chóng hoàn thành công việc, suy niệm các kinh Năm sự Vui, Năm sự Mừng và Năm sự Thương.[27] Tháng 9 năm 2000, lũ lụt xảy ra tại các giáo phận Nam Bộ được coi là nặng nề nhất tại vùng đồng bằng sông Cửu Long trong 40 năm, trong đó có giáo phận Mỹ Tho[28] Ngoài kêu gọi hỗ trợ, giám mục giáo phận Đà Lạt Phêrô Nguyễn Văn Nhơn cùng giám mục Bùi Văn Đọc đi xuồng đến cứu trợ các nạn nhân lũ lụt.[29] Nói về thiệt hại đối với giáo phận mỹ Tho, trong thư kêu gọi ngày 22 tháng 9 năm 2000, cho biết trong giáo phận có 2700 gia đình công giáo cần cứu trợ cách khẩn cấp, 5000 căn nhà đang chìm trong bể nước.[28] Tháng 5 năm 2002, giám mục Đọc trở về thăm Giáo phận Đà Lạt, là nơi xuất thân của ông.[30][31]

Giữa tháng 10 năm 2002, Giáo hoàng Gioan Phaolô II công bố kinh Năm sự Sáng, Giám mục Đọc một lẫn nữa liên kết với trang tin này và hoàn thành sau một tháng.[27] Sau đợt lũ lịch sử năm 2000, giáo dân lâm vào cảnh khó khăn vì lụt nhất là ở những địa điểm ven sông, vùng trũng thấp. Nhận thấy tình hình nguy cấp, Giám mục Đọc quyết định hợp tác với Caritas Đức xây dựng các công trình y tế, nhà trẻ, cất nhà cho dân nghèo. Đích thân ông cũng xuống tận nhà thăm hỏi giáo dân, qua việc này giáo dân đánh giá cao Giám mục Đọc.[32]

Trong 15 năm quản nhiệm Giáo phận Mỹ Tho, Giám mục Bùi Văn Đọc đã quyết định phát triển giáo phận theo từng giai đoạn 5 năm: vấn đề củng cố linh mục đoàn giáo phận (1999 – 2004), về việc phát triển các giáo hạt (2004 – 2009) và củng cố và phát triển sinh hoạt các hội đoàn (2009 – 2014).[33]

Trong thời kì về củng cố linh mục đoàn, giám mục Đọc chú trọng tăng cường tình huynh đệ trong linh mục đoàn, đề nghị các linh mục nâng cao tri thức bằng cách giới thiệu các cuốn sách mới, gửi nhiều linh mục đi du học và không ngừng tăng cường các buổi tĩnh tâm, không chỉ ở cấp giáo phận mà còn ở cấp giáo hạt hay trên địa bàn từng tỉnh. Giám mục Đọc cũng chú tâm đến mối liên hệ giữa linh mục chính xứ và phó xứ bằng Thư Chung: Thư gởi Các Cha Sở và Thư gởi Các Cha Phó.[33]

Ngoài các linh mục, ông cho đào tạo huấn luyện các nhóm giáo dân nhằm cộng tác với hàng giáo sĩ như: giáo lý viên, linh hoạt viên giới trẻ, huynh trưởng phong trào Thiếu Nhi Thánh Thể, nhân sự công tác bác ái xã hội và nhân sự truyền thông các giáo xứ. Giám mục Bùi Văn Đọc quyết định cho xây dựng thêm khu nhà lớn trong Trung tâm Mục vụ Giáo phận Mỹ Tho năm 2008. Về vấn đề bác ái, dưới sự cho phép của ông, ban Bác ái giáo phận đã trợ giúp cho nhiều hoàn cảnh khó khăn. Chính bản thân Tòa Giám mục cũng đã quyết định thành lập Trường Khuyết Tật Nhân Ái Thành phố Mỹ Tho vào năm 2004 và trực tiếp quản lý, là một cơ sở giảng dạy văn hóa lẫn nghề cho các học sinh khiếm thính. Dưới thời Giám mục Đọc, giáo phận Mỹ Tho đã thiết lập các ban tương ứng với cơ cấu Uỷ ban của Hội đồng Giám mục Việt Nam.[33] Giám mục Phaolô cũng là người đề xướng và cho phép xây dựng trung tâm hành hương kính Các Thánh Tử đạo Việt Nam tại Ba Giồng, đặt nơi đây làm Trung tâm Hành hương giáo phận và xây dựng hàng trăm công trình lớn nhỏ khác. Ông cũng quan tâm đến giáo dân nghèo khó: khi dịch cúm H5N1 hoành hành, giám mục Đọc theo dõi kĩ diến biến tình hình, hỗ trợ các linh mục trong giáo phận. Giám mục Đọc cũng hỗ trợ thuốc và cho đón nhiều đoàn y bác sĩ xuống để dập tắt dịch bệnh.[32] Năm 2011, Giám mục Đọc cho tái thiết Hội Doanh nhân Công giáo Mỹ Tho. Năm 2013, ông cho xây dựng cơ sở sản xuất nước đóng chai Caritas Mỹ Tho đặt tại họ đạo Long Định 2, giúp lấy kinh phí hoạt động của Caritas giáo phận, giúp lo cho học sinh nghèo học bổng, hỗ trợ gia đình ở thôn quê.[32]

Trong giai đoạn 5 năm tiếp theo, Giám mục Đọc quyết định giảm số giáo hạt trong giáo phận từ 9 còn 6, tổ chức các hoạt động liên kết trong giáo hạt, nâng cao vai trò linh mục quản hạt và bầu chọn các linh mục phó quản hạt. Trong khoảng thời gian cuối cùng tại Mỹ Tho, ông chú trọng tái thiết các hội đoàn để phát triển đời sống đạo của giáo dân trong giáo phận. Ngày 25 tháng 3 năm 2009, ông chuẩn nhận thành lập Hội đồng Mục vụ Giáo phận Mỹ Tho, có nhiệm vụ khuyến khích mọi giáo dân, kể cả giáo sĩ, tu sĩ tăng cường các hoạt động phát triển giáo phận.[33]

Năm 2006, Chủ tịch Uỷ ban Giáo lý Đức Tin Bùi Văn Đọc bàn thảo với một số linh mục, nêu lên băn khoăn cần soạn thảo từ điển công giáo Việt Nam. Ý tưởng này đã được ghi nhận và xuất bản từ điển đầu tiên với 500 mục từ năm 2011 và 2022 mục từ năm 2016.[32]

Trong chuyến đi Ad Limina năm 2009, tại Vương cung Thánh đường thánh Phaolô ngoại thành, ông đã có một bài giảng lễ gây tranh cãi, nội dung nhằm đáp trả các quan điểm đối lập về vấn đề các giám mục Việt Nam im lặng trước những vấn nạn xã hội. Trong bài giảng, ông đã có phát ngôn gây tranh cãi: Nếu có ai không thích cộng sản, người ấy không nên yêu cầu chúng tôi khích bác họ. Câu nói này đã làm nhiều người than phiền, thất vọng. Trong một bài viết phân tích bài giảng của Giám mục Đọc, linh mục Pascal Nguyễn Ngọc Tỉnh O.F.M. có nhận xét cho rằng Giám mục Đọc đã cắt xén Lời Chúa nhằm bảo vệ quan điểm.[34]